Le cancer de la maladie mortelle est associée à une croissance incontrôlée et anarchique des cellules dans notre corps. Cette maladie demande un grand nombre de décès à travers le monde.
Selon les statistiques fournies par l'OMS (Organisation mondiale de la
santé), le nombre de décès dus au cancer a augmenté de 45%. Cette maladie peut affecter n'importe quelle partie de notre corps.
Initialement, il apparaît comme une petite bosse ou masse, mais se
révèle être mortelle quand elle se propage dans tout le corps par le
sang ou le système lymphatique.
Les agents étiologiques de cancer sont nombreux, comme les mauvaises
habitudes de vie, l'exposition à des polluants ou des radiations
cancérigènes, quelques infections virales, etc Ces agents pathogènes
finalement stimulent défauts génétiques dans nos cellules.
Les anomalies génétiques apparaissent sous la forme d'aberrations
chromosomiques ou de mutations génétiques (suppression ou insertion de
gènes).
L'effet ultime de ces effets génétiques est la suppression de gènes
suppresseurs de tumeur ou une hyperactivation des oncogènes.
L'expression de gènes dans des protéines au sein des eucaryotes est
commandée à des stades différents dans un grand nombre de façons. Ce mécanisme de contrôle commence dès le stade de la chromatine.
histones acétyltransférases (HAT) et histone désacétylases (HDAC) sont
deux ensembles d'enzymes qui montrent l'effet adverse sur les
modifications de la chromatine et donc régulent l'expression des gènes. Sous l'action de chapeaux, la chromatine devient plus détendue accroître l'accessibilité des facteurs de transcription à l'ADN.
Cela stimule la transcription de gènes tandis que les HDAC rendent la
chromatine condensée et plus répriment le processus de transcription. Une augmentation de l'activité des HDAC ou de l'inactivité de chapeaux, a été remarqué dans grand nombre de tumeurs. Il est difficile d'induire une enzyme dans des conditions physiologiques par des agents pharmacologiques.
D'où l'induction de l'activité de HAT est plutôt difficile en
comparaison avec l'inhibition de l'activité des HDAC
pharmacologiquement. Cela rend HDAC une cible potentielle dans les études cliniques. HDAC ont un potentiel de modifier le statut épigénétique d'une cellule.
Outre les histones, les HDAC cible également certaines protéines
non-histones comme des facteurs de transcription, des protéines de choc
thermique, etc En conséquence, ils peuvent moduler différents processus
cellulaires aussi.
histones désacétylases sont un groupe d'enzymes qui sont classées en quatre groupes différents.
Parmi eux, les HDAC appartenant à des classes I, II et IV sont
également connus comme les HDAC classiques tandis que les HDAC qui
appartiennent à la classe III sont connus comme les sirtuines . Les composés qui ciblent ces enzymes et inhibent leur action sont connus comme inhibiteurs d'HDAC (HDACi). Ces inhibiteurs sont soit obtenus après l'extraction à partir de sources naturelles ou sont synthétisés chimiquement.
La classification des inhibiteurs de HDAC est basée sur leur structure
chimique et son activité pour inhiber une enzyme HDAC particulier. Presque tous les HDACi possède un pharmacophore commun.
Cette unité de pharmacophore est constitué d'un groupe de liaison de
zinc qui aide à la chélation du cation avec le domaine catalytique de
HDAC. En dehors de cela un pharmacophore contient également capuchon, unité et un lieur.
HDACi montrent des activités biologiques multiples au sein d'une cellule cancéreuse comme:
STIMULATION DE L'APOPTOSE
HDACi possède une capacité intrinsèque pour induire l'apoptose dans les cellules tumorales.
Un avantage supplémentaire de ces inhibiteurs est qu'ils stimulent
sélectivement ce processus apoptotique dans les cellules tumorales et
les cellules normales laissent inchangée.
Certains des effets secondaires comme des nausées, de la fatigue et une
thrombopénie ont été remarqué, mais peuvent être gérés sur le plan
clinique. HDACi montrent différentes actions en fonction du type de cellule.
D'autres inhibiteurs de HDAC à main différentes qui varient dans leurs
structures présentent des effets différents dans le même type de
cellule. Par exemple SAHA ou vorinostat montre une activité répandue par rapport à Tubacin
STIMULATION DE LIGANDS DE LA MORT (EXTRINSÈQUE MORT VOIE)
Dans des études in vitro sur des lignées cellulaires tumorales humaines
ont montré que l'apoptose induite par HDACi est en grande partie grâce à
la stimulation de la voie des récepteurs de mort. Des études in vivo ont été effectuées dans le cas des souris transgéniques qui développent AML.
Lors de l'administration de Valaporate, ligands de mort comme le SAF et
TRAIL ont été induites, stimulant ainsi le processus d'apoptose. Cependant essais cliniques de cette ligne sont encore à faire
STIMULATION DE MITOCHONDRIAL ou intrinsèque MORT VOIE
des inhibiteurs de HDAC régulent l'expression de gènes pro-et anti-apoptotiques. Il stimule l'expression de protéines pro-apoptotiques qui à leur tour activent l'apoptose par la voie de la mort intrinsèque. Des études in vitro ont démontré ce fait, mais les études in vivo sont encore à faire
RÈGLEMENT DE L'ACTIVITÉ ROS
des inhibiteurs de HDAC élever les niveaux d'espèces réactives de
l'oxygène, suivi par les changements dans le potentiel de membrane
mitochondrial. Divers anti-radicaux libres ont le potentiel d'inverser cet effet. Cependant le mécanisme exact par lequel les radicaux libres sont augmentés n'est toujours pas bien compris.
Les radicaux libres peuvent soit être produites par processus actif qui
obtient encore renforcée par l'augmentation de la production de ROS ou
en raison de modifications dans l'expression des protéines ROS
réglementaires (thiorédoxine et tbp2) . D'autres études sont encore à faire dans cette ligne.
PARE CYCLE CELLULAIRE
des inhibiteurs de HDAC favorisent la différenciation cellulaire en arrêtant le cycle cellulaire à la phase Gap1. Cet arrêt du cycle cellulaire est connue pour être médiée par les protéines du rétinoblastome. En fait, tous les inhibiteurs de HDAC, sauf Tubacin ont le potentiel pour arrêter le cycle cellulaire. Le mécanisme sous-jacent à G1 arrêt a été trouvé pour être l'activation transcriptionnelle de CDKN1A. inhibiteurs de HDAC activent également le point de contrôle de phase G2. Toutefois, le mécanisme derrière le HDACi stimulé G2 arrestation n'est pas bien définie
.
Propriétés anti-angiogénique et anti-invasive DE HDACi
Les résultats des in vitro et in vivo montrent que les inhibiteurs de
HDAC peut contrôler le processus d'angiogenèse (couper l'apport de
nutriments) et à l'intérieur de la métastase des cellules tumorales. Cela permet de vérifier le développement de la tumeur et l'empêche de se propager. Le mécanisme derrière cette action est l'expression de gènes induite HDACi pro-angiogéniques. Le processus de la métastase est contrôlée par suppression induite HDACi de métalloprotéinases de la matrice .
Moduler le système immunitaire
des inhibiteurs de HDAC modifient les cellules malignes de façon à ce qu'ils deviennent des cibles immunitaires puissantes. Ils peuvent également modifier la production de cytokines.
La raison de l'immunogénicité accrue de cellules tumorales induites
HDACi a été liée à l'augmentation de l'expression de CMH de classe I et
II ainsi que des protéines de l'expression accrue des molécules
co-stimulatrices telles que CD86, CD80, ICAM1 et CD40.
Initialement, il était entendu que HDACi peut réguler l'expression de gènes par l'acétylation des histones.
Mais maintenant, son est bien connu que HDACi peut stimuler des effets
biologiques plus divers en affectant différents processus moléculaires
comme la réplication de l'ADN, mitose, réparation de l'ADN, etc Ils ont
montré des résultats prometteurs lorsqu'il est administré seul. Cependant, leur combinaison avec d'autres agents s'est avéré être plus de succès.
Il a été testé en combinaison avec des agents chimiothérapeutiques
classiques, les modulateurs de transcription, des ligands des récepteurs
de mort, les régulateurs du protéasome de dégradation et des
inhibiteurs de kinase.
Un succès importants réalisés au cours des études cliniques rend les
oncologues équipés d'une nouvelle arme pour lutter contre la maladie
mortelle, le cancer.