Les antidépresseurs à action rapide pourraient bientôt être une réalité
En utilisant des techniques de pointe, les chercheurs ont étudié le mécanisme par lequel les antidépresseurs communs fonctionnent, et finalement épingler les récepteurs spécifiques responsables de leur action. Les résultats pourraient ouvrir la voie à la conception d'antidépresseurs améliorés à action plus rapide.
La dépression est caractérisée par une humeur basse persistante et des sentiments de désespoir, et c'est l'un des troubles mentaux les plus courants aux États-Unis. En 2014, on estimait à 15,7 millions le nombre d'adultes américains ayant connu au moins un épisode dépressif majeur, soit environ 6,7% des adultes du pays.
Les traitements de la dépression comprennent généralement des thérapies par la parole en conjonction avec des médicaments. La classe de médicaments la plus couramment prescrits est les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), notamment des marques telles que Prozac et Zoloft.
Les ISRS peuvent aider certaines personnes souffrant de dépression, mais elles ne sont pas parfaites; tout le monde n'y répond pas bien, et les effets secondaires tels que la nausée, l'insomnie, l'agitation et la dysfonction érectile peuvent être désagréables.
En outre, les ISRS peuvent prendre un certain temps pour commencer; bien que certaines personnes puissent ressentir un certain avantage en quelques heures voire quelques minutes, la plupart des gens ne ressentent pas l'effet antidépresseur complet avant d'avoir pris les médicaments pendant des semaines, voire des mois.
Comment fonctionnent les ISRS?
Dans le cerveau, les messages sont envoyés entre les neurones en libérant les neurotransmetteurs dans un espace entre les cellules ou la synapse. La sérotonine est l'un de ces neurotransmetteurs. Il est libéré du premier neurone et se lie aux récepteurs du deuxième neurone.
Normalement, une fois que la sérotonine a été libérée dans la synapse et a relayé son message, la majorité est réabsorbée dans la première cellule nerveuse pour être réutilisée à une date ultérieure. Les ISRS empêchent la réabsorption de la sérotonine. De cette façon, ils garantissent que la sérotonine reste plus longtemps dans la synapse, exerçant plus d'effet.
Bien que les SSRI soient connus de la science médicale depuis les années 1950, leur mécanisme exact n'est pas compris. C'est parce qu'il y a au moins 1000 types de neurones qui peuvent être influencés par une augmentation de la sérotonine, et certains de ces neurones peuvent être excités, alors que d'autres peuvent être inhibés.
La réponse mélangée est parce qu'il y a 14 sous-types de récepteur de sérotonine dans tout le corps et n'importe quel nerf simple pourrait avoir un cocktail des types de récepteur. Détecter le sous-type de récepteur jouant le rôle le plus important s'est avéré difficile.
Le rôle du gyrus denté
Un groupe de scientifiques de l'Université Rockefeller à New York, NY, a récemment entrepris d'examiner de plus près l'action des ISRS sur un type particulier de cellule nerveuse. L'équipe était dirigée par Lucian Medrihan et Yotam Sagi, tous deux associés au Laboratoire de neurosciences moléculaires et cellulaires, et Paul Greengard, lauréat du prix Nobel.
Leurs résultats ont été publiés récemment dans la revue Neuron.
"Beaucoup de différents types de synapses dans le cerveau utilisent la sérotonine comme neurotransmetteur. Une question d'importance majeure a été d'identifier où, dans la myriade de neurones, les antidépresseurs initient leur action pharmacologique".
L'équipe s'est concentrée sur un groupe de cellules dans le gyrus denté (DG). Selon les auteurs, ils ont choisi la DG parce que des travaux antérieurs ont établi que «le traitement des ISRS favorise une variété d'adaptations synaptiques, cellulaires et de réseau dans la DG».
Plus précisément, l'équipe a étudié les neurones exprimant la cholécystokinine (CCK) au sein de la DG. Ces neurones étaient d'intérêt parce qu'ils sont fortement influencés par les systèmes de neurotransmetteurs qui sont associés à des troubles de l'humeur, tels que la dépression.
Trouver le bon récepteur
En utilisant une technique appelée traduction de la purification par affinité des ribosomes, l'équipe a pu identifier les récepteurs de la sérotonine sur les cellules CCK. Sage explique: «Nous avons pu montrer qu'un type de récepteur, appelé 5-HT2A, est important pour l'effet à long terme des ISRS tandis que l'autre, le 5-HT1B, intervient dans l'initiation de leur effet.
La prochaine étape de l'étude impliquait des efforts pour imiter les effets des ISRS en manipulant les neurones CCK chez la souris. Ils ont utilisé la chimiothérapie pour activer ou désactiver les cellules nerveuses et implanter de minuscules électrodes à l'intérieur du cerveau de la souris.
Les résultats étaient clairs. Lorsque les neurones CCK étaient inhibés, les voies importantes pour la médiation des réponses ISRS s'illuminaient. En d'autres termes, les scientifiques ont recréé un effet de type Prozac sans utiliser le médicament.
Pour étayer ces résultats, l'équipe a utilisé des expériences comportementales dans un bassin et observé des modèles de nage. Encore une fois, faire taire les neurones CCK a créé un comportement similaire à celui affiché par les souris qui avaient reçu des ISRS: ils ont nagé plus longtemps avec une vigueur accrue.
Selon les chercheurs, la compréhension de l'importance de la DG et des cellules spécifiques importantes pour le traitement de la dépression aidera à concevoir des antidépresseurs à action rapide et plus efficaces avec moins d'effets secondaires.
Le travail a été effectué en utilisant des techniques qui ont été impossibles il y a seulement 5 ans, et les études qui suivent sont susceptibles d'améliorer encore notre compréhension.
