Les larves de zèbres peuvent être utilisées comme «avatars» pour optimiser le traitement personnalisé du cancer
Chaque cancer est unique; de même que chaque patient cancéreux. Comment, par conséquent, est-il possible de choisir la chimiothérapie la plus efficace dans chaque cas? Deux scientifiques portugais ont décidé de tester l'idée d'utiliser des larves de poissons zèbres pour simuler in vivo les réponses des tumeurs humaines aux médicaments anticancéreux, transformant ces larves en «avatar» par les mots. Leurs premiers résultats sont très prometteurs.
Les scientifiques portugais ont montré pour la première fois que les larves d'un poisson minuscule pourraient devenir un modèle privilégié pour prévoir, en avance, la réponse des tumeurs malignes humaines aux différents médicaments thérapeutiques utilisés pour lutter contre le cancer. Si les résultats de cette étude, menés par deux scientifiques du Centre Champalimaud pour l'Inconnu (CCU), à Lisbonne, au Portugal, sont confirmés, il devrait être possible de choisir facilement et en toute sécurité le traitement le plus efficace pour chaque patient. L'étude est publiée en ligne dans le journal Actes de l'Académie nationale des sciences (PNAS).
À l'heure actuelle, l'efficacité d'une chimiothérapie anticancéreuse donnée n'est généralement pas testée à un niveau personnalisé. Les traitements médicamenteux sont «prescrits» en tenant compte des taux de réussite obtenus dans les essais cliniques impliquant de nombreux patients. Les tests personnalisés, qui consistent à transplanter des cellules tumorales humaines chez la souris, ne peuvent être effectués que dans de grands hôpitaux et centres de cancérologie.
Les souris sont des mammifères, donc elles sont proches de nous en termes biologiques, et la réponse de la tumeur à un médicament chez la souris prédit son comportement chez le patient. Cependant, il s'agit d'un processus très long, et ne donne pas de réponses en temps opportun (la tumeur prend des mois pour se développer dans la souris).
D'autre part, si les larves de poissons zèbres se révèlent être un bon modèle pour ces tests, il est possible de déterminer, en moins de deux semaines, quelle est la meilleure chimiothérapie à utiliser dans chaque cas, conclure Rita Fior, Miguel Godinho Ferreira et leurs collègues.
Des études antérieures ont montré que ces minuscules animales aquatiques pouvaient effectivement être un bon modèle pour la pharmacologie humaine. Et les résultats préliminaires maintenant publiés par l'équipe portugaise sont là pour le montrer: "Nous avons démontré pour la première fois que le poisson zèbre et les souris réagissent aux traitements de la même manière: avec les mêmes médicaments, nous obtenons les mêmes résultats chez la souris et le poisson zèbre larves ", explique Miguel Godinho Ferreira.
L'histoire d'une idée
Tout a commencé en 2013 à l'Institut Gulbenkian de Ciência (IGC) à Oeiras, près de Lisbonne, lorsqu'un collègue commun a conseillé à Rita Fior et à Miguel Godinho Ferreira de se parler, car elle s'est rendu compte qu'ils pensaient tous deux dans le même sens. Les deux étaient - et sont - faisant des recherches de base, mais tous deux voulaient «pouvoir aider les gens tout de suite», comme le dit Miguel Godinho Ferreira.
Rita Fior, spécialiste de la biologie du développement, étudie le poisson zèbre. Et elle dit qu'elle était toujours "très frustrée par le fait bien que nous ayons tellement de technologie, que nous puissions mettre des gens sur la lune, etc., si quelqu'un a une tumeur, nous ne savons toujours pas quel médicament est le mieux pour cette tumeur spécifique, les différentes options thérapeutiques approuvées ".
Miguel Godinho Ferreira, qui s'intéresse à l'évolution des tumeurs, dit: «mon principal souci a été, pendant longtemps, le fait que les tumeurs changent». Non seulement on sait que les tumeurs malignes peuvent être très hétérogènes - ce qui signifie que la chimiothérapie ne fonctionnera pas contre toutes ses cellules, mais aussi que les tumeurs évoluent avec le temps. Cela rend encore plus difficile de choisir la bonne chimiothérapie. "Dans certains cas, le taux d'efficacité des chimiothérapies peut être faible, parfois environ 35%", ajoute Miguel Godinho Ferreira. "Cela signifie que certains patients risquent de prendre des médicaments inadéquats qui les affaiblissent - et sans un test approprié, il n'y a aucun moyen de savoir qui va en bénéficier et qui ne le fera pas".
Retour à l'histoire. Au cours d'une de leurs premières conversations, les deux scientifiques ont convenu d'un objectif commun: transplanter des cellules tumorales humaines directement dans les larves de poissons zèbres, sans les cultiver en laboratoire (un processus qui modifie également les cellules). Leur idée était de simuler la tumeur dans les larves de la manière la plus semblable possible à ce qui se passe réellement dans le corps de la personne.
Le projet a suscité un certain scepticisme, mais à l'époque, Miguel Godinho Ferreira a été sélectionné en tant que chercheur scientifique international de l'Institut médical Howard Hughes (HHMI). "L'HHMI m'a donné de l'argent pour faire des recherches sur des idées non traditionnelles, et je pourrais également demander à qui je voulais travailler avec moi", rappelle-t-il.
Au cours de sa première année, le projet était basé à la CIG. Mais Miguel Godinho Ferreira était déjà en contact avec le CCU - où, compte tenu de la spécialisation sur le cancer de son centre clinique et axé sur la recherche, ils profiteraient du meilleur environnement pour passer leur test aux patients en cours de traitement.
"La Fondation Champalimaud a nourri le projet en raison de son potentiel de traduction [la transposition de la recherche fondamentale à l'application clinique] et nous a promis un soutien financier ", souligne-t-il. Rita Fior et ses collègues sont arrivés au CCU en 2014, où le laboratoire était juste à côté du service de pathologie anatomique du centre clinique (où sont analysées les biopsies de patients) et d'accès à la la pharmacie hospitalière était extrêmement importante pour lancer une phase plus avancée du projet. Cela lui a permis de s'intégrer totalement dans les circuits hospitaliers, de transplanter dans les larves des fragments de la tumeur d'un patient et d'utiliser sur le poisson exactement les mêmes protocoles de chimiothérapie qui sont donné à ce patient ". Les tests de Rita sur les larves sont ce qui reste du traitement reçu par le patient, qui serait normalement renvoyé à la pharmacie et mis au rebut", explique Miguel Godinho Ferreira (qui travaille actuellement à la CIG). Cinq patients Résultats suivis à partir de là. Comme l'équipe - qui comprend les cliniciens et les pathologistes - écrivent dans leur journal, ils ont découvert que le modèle de poisson avait une résolution suffisante pour détecter différentes exigences de traitement même dans des tumeurs très génétiquement similaires. En outre, ils ont confirmé qu'il a fallu une seule mutation dans un gène appelé RAS - qui est connu pour être fréquemment altéré dans les tumeurs cancéreuses "pour changer la réponse d'une tumeur à un traitement." Nous avons obtenu un pouvoir de résolution incroyable ", dit Miguel Godinho Ferreira , "une sensibilité au niveau de l'allèle [un allèle est une variante d'un gène donné]!" "Il y avait quelques études indépendantes précédentes sur ce type d'approche dans le poisson zèbre", explique Rita Fior. "Ce qui est nouveau dans notre travail est que nous avons contesté le modèle pour voir s'il pouvait détecter même de petites différences, examiner les options thérapeutiques disponibles pour tester leur efficacité, comparer les poissons avec la souris et ensuite faire des expériences de preuve de concept en utilisant des échantillons de patients. "Dans la dernière partie de leur travail , les scientifiques ont fait une étude préliminaire sur les prédictions fournies par les «avatars» pour cinq patients. »Nous avons transplanté dans les masses tumorales de poissons de cinq patients atteints de cancer colorectal traités au Centre clinique de Champalimaud re ou à l'hôpital Amadora-Sintra ", un grand hôpital public à la périphérie de Lisbonne, précise Rita Fior. Après la chirurgie, les patients atteints de cancer colorectal reçoivent habituellement une chimiothérapie pour réduire la probabilité de rechute. Et ce que les scientifiques ont fait était de soumettre les avatars de ces cinq patients à la même chimiothérapie et ensuite comparer la réponse au traitement chez le poisson et la personne. "Pour deux des patients, les tumeurs transplantées dans les larves n'ont pas répondu à la chimiothérapie choisie", ajoute Rita Fior. "Et en fait, conformément à nos résultats, peu de temps après, ces patients ont récurrent". D'autre part, deux autres patients dont les avatars ont répondu au traitement "se débrouillent toujours aussi bien que nous le savons", dit Miguel Godinho Ferreira. Pour résumer: dans cette petite étude, les avatars ont donné la bonne réponse dans quatre cas sur cinq. La phase suivante consistera à faire le même type de comparaisons chez des centaines de patients pour confirmer le pouvoir prédictif du test, qui peut durer environ deux ans. "Si tout se passe bien, nous pourrons informer les oncologues du résultat des différentes thérapies dans les avatars, ils auront toujours le mot final en termes de décision sur la thérapie à choisir, mais ils pourront se baser sur l'individu tests ", dit Miguel Godinho Ferreira. «Notre rêve», conclut-il, «est de développer un« antibiogramme »pour le cancer. Juste comme nous le faisons actuellement aujourd'hui pour les infections bactériennes, nous espérons obtenir une sorte de matrice pour chaque patient de l'efficacité des différents médicaments qui permet aux médecins de choisir la thérapie la plus indiquée pour chaque personne. "
