Les modèles informatiques offrent une nouvelle compréhension de la drépanocytose
Les modèles informatiques développés par les mathématiciens de l'Université Brown montrent de nouveaux détails sur ce qui se passe dans un globule rouge affecté par une drépanocytose. Les chercheurs ont déclaré qu'ils espéraient que leurs modèles, décrits dans un article du Biophysical Journal, aideront à évaluer les stratégies de lutte contre le trouble génétique qui touchent des millions de personnes dans le monde entier.
La maladie de la faucille affecte l'hémoglobine, des molécules dans les globules rouges responsables du transport de l'oxygène. Dans les globules rouges normaux, l'hémoglobine est dispersée uniformément dans toute la cellule. Dans les globules rouges folle, l'hémoglobine mutée peut polymériser lorsqu'elle est dépourvue d'oxygène, s'unissant dans de longues fibres de polymère qui poussent contre les membranes des cellules, les forçant à sortir de leur forme. Les cellules rigides et mal formées peuvent se loger dans de petits capillaires dans tout le corps, ce qui entraîne des épisodes douloureux connus sous le nom de crise des cellules falciformes.
«L'objectif de notre travail est de modéliser à la fois la façon dont ces fibres d'hémoglobine faucille se forment ainsi que les propriétés mécaniques de ces fibres», a déclaré Lu Lu, Ph.D. étudiant en Brown Division of Applied Mathematics et l'auteur principal de l'étude. "Il y avait eu des modèles distincts pour chacune de ces choses développées individuellement par nous, mais cela les rassemble en un seul modèle complet".
Le modèle utilise des données biomécaniques détaillées sur la façon dont les molécules d'hémoglobine de la faucille se comportent et se lient l'une avec l'autre pour simuler l'assemblage d'une fibre polymère. Avant ce travail, le problème était que, à mesure que la fibre augmente, la quantité de données que le modèle doit croquer est grande. La modélisation d'une fibre polymère entière à l'échelle cellulaire en utilisant les détails de chaque molécule était tout simplement trop coûteuse en termes de calcul.
"Même les superordinateurs les plus rapides au monde ne seraient pas en mesure de le gérer", a déclaré George Karniadakis, professeur de mathématiques appliquées à Brown et auteur principal du journal. "Il y a trop de choses et il n'y a aucun moyen de le capturer tout en calculant. C'est ce que nous avons pu surmonter avec ce travail".
La solution des chercheurs était d'appliquer ce qu'ils appellent un système de résolution adaptatif mésoscopique ou MARS. Le modèle MARS calcule la dynamique détaillée de chaque molécule individuelle d'hémoglobine uniquement à chaque extrémité des fibres polymères, où de nouvelles molécules sont recrutées dans la fibre. Une fois que quatre couches de fibre ont été établies, le modèle compose automatiquement la résolution à laquelle il représente cette section. Le modèle conserve les informations importantes sur la façon dont la fibre se comporte mécaniquement, mais glose sur les détails fins de chaque molécule constituante.
"En éliminant les bons détails où nous n'en avons pas besoin, nous développons un modèle qui peut simuler tout ce processus et ses effets sur un globule rouge", a déclaré Karniadakis.
En utilisant les nouvelles simulations MARS, les chercheurs ont pu montrer comment différentes configurations de fibres polymères croissantes sont capables de produire des cellules de différentes formes. Bien que la maladie tire son nom parce qu'elle provoque de nombreux globules rouges prennent une forme semblable à une faucille, il existe en fait une variété de formes de cellules anormales présentes. Cette nouvelle approche de modélisation a montré de nouveaux détails sur la façon dont différentes structures de fibres à l'intérieur de la cellule produisent différentes formes de cellules.
"Nous sommes en mesure de produire un profil de polymérisation pour chacun des types de cellules associés à la maladie", a déclaré Karniadakis. "Maintenant, le but est d'utiliser ces modèles pour rechercher des moyens de prévenir l'apparition de la maladie".
Il n'y a que deux médicaments sur le marché qui ont été approuvés par la FDA pour le traitement de la drépanocytose, dit Karniadakis. L'un d'entre eux, appelé hydroxyurée, est censé fonctionner en augmentant la quantité d'hémoglobine fœtale - le type d'hémoglobine avec lequel les bébés sont nés - dans le sang d'un patient. L'hémoglobine fœtale est résistante à la polymérisation et, lorsqu'elle est présente en quantité suffisante, est susceptible de perturber la polymérisation de l'hémoglobine falciforme.
En utilisant ces nouveaux modèles, Karniadakis et ses collègues peuvent maintenant exécuter des simulations qui incluent l'hémoglobine fœtale. Ces simulations pourraient aider à confirmer que l'hémoglobine fœtale perturbe effectivement la polymérisation, ainsi que l'aide pour déterminer combien l'hémoglobine fœtale est nécessaire. Cela pourrait aider à établir de meilleures directives de dosage ou à développer de nouveaux médicaments plus efficaces, disent les chercheurs.
"Les modèles nous donnent un moyen de faire des tests préliminaires sur de nouvelles approches pour arrêter cette maladie", a déclaré Karniadakis. "Maintenant que nous pouvons simuler l'ensemble du processus de polymérisation, nous pensons que les modèles seront beaucoup plus utiles."
